莎普愛思臨床試驗評審參與者：有效性爭議22年前就有

　　輿論聚焦下的莎普愛思滴眼液，眼下遭遇最為致命的質(zhì)疑是它的臨床有效性。評審參與者：莎普愛思(22.100, 0.00, 0.00%)滴眼液的臨床有效性爭議22年前就存在！

　　12月6日，食藥監(jiān)總局官網(wǎng)掛出通知，要求浙江省食品藥品監(jiān)督管理局督促浙江莎普愛思藥業(yè)股份有限公司，針對該公司生產(chǎn)的芐達(dá)賴氨酸滴眼液（商品名：莎普愛思），盡快啟動臨床有效性試驗，并于三年內(nèi)將評價結(jié)果報國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評中心。

　　而對于這款白內(nèi)障治療藥品臨床有效性的質(zhì)疑，早在22年前的1995年，莎普愛思通過臨床二期試驗申報時，就已經(jīng)存在。

　　12月13日，曾參加莎普愛思臨床試驗評審的專家、原中華醫(yī)學(xué)會眼科學(xué)分會主任委員、國際眼科科學(xué)院院士趙家良教授表示，當(dāng)時的評審委員會內(nèi)對莎普愛思提交的報告存在不同的意見，有不少專家提出了反對。

　　趙家良表示，當(dāng)時主要的爭議點集中在莎普愛思試驗中采用的有效性標(biāo)準(zhǔn)，在“最能說明療效的客觀性指標(biāo)”晶狀體渾濁度上，莎普愛思并未能獲得較好的結(jié)果。

　　22年前臨床試驗的有效性標(biāo)準(zhǔn)爭議

　　根據(jù)莎普愛思披露的數(shù)據(jù)，1995年，原上海醫(yī)科大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院等6家單位完成了二期臨床研究，結(jié)果顯示：0.5%芐達(dá)賴氨酸滴眼液對延緩老年性白內(nèi)障發(fā)生及改善或維持視力有一定作用。1998年由北京同仁醫(yī)院牽頭，北京醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院等17家醫(yī)院進(jìn)行了三期臨床試驗，其總有效率為73.73%，與二期臨床結(jié)論相似。

　　趙家良表示，當(dāng)時主要的爭議點集中在莎普愛思試驗中采用的有效性標(biāo)準(zhǔn)。

　　據(jù)了解，當(dāng)時莎普愛思采納了三個指標(biāo)來說明臨床結(jié)果的有效——視力、晶狀體渾濁度和舒適度。其中，視力指標(biāo)呈現(xiàn)良性結(jié)果，舒適度也符合要求，但在晶狀體渾濁度上并未給出具有說服力的結(jié)果。

　　“我認(rèn)為在這個三個指標(biāo)中，只有晶狀體渾濁度，是最能說明療效的客觀性指標(biāo)，但莎普愛思在該項上并未能獲得較好的結(jié)果?！壁w家良認(rèn)為，視力不是客觀因素，不太適合作為證明療效的標(biāo)準(zhǔn)，而舒適度也不能代表療效本身。

　　同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院眼科主任崔紅平也向澎湃新聞表達(dá)了相同的觀點，“視力因素受主觀影響較大，患者的心理暗示作用、測試時的心理生理狀況、測試環(huán)境等，都會影響到視力結(jié)果；而舒適度是所有滴眼液都需要達(dá)標(biāo)的指標(biāo)，不能用來說明有效?！?/p>

　　他指出，視力結(jié)果本身是重要的參考，但要用來證明藥物有效，必須和晶狀體混濁度結(jié)合來看，“比如，視力提高的程度，是不是與晶狀體透光率的改善成比例?！?/p>

　　可見的是，莎普愛思二期臨床試驗研究組1998年發(fā)表在《中國眼耳鼻喉科雜志》上的文章，已經(jīng)探討了該項臨床研究局限性。

　　研究者指出，“白內(nèi)障藥物療效評價在國內(nèi)目前條件下相當(dāng)困難，主要缺乏客觀指標(biāo)。我們采用主訴視力及國際標(biāo)準(zhǔn)視力表視力均為主觀指標(biāo)，晶狀體渾濁度變化雖是客觀指標(biāo)，但白內(nèi)障是一個緩慢進(jìn)展性疾病，晶狀體渾濁度變化很難短期內(nèi)通過裂隙等顯微鏡分辨。結(jié)果顯示，無論是藥用組、對照組，絕大部分患者晶體渾濁度無明顯變化?！?/p>

　　對于晶狀體渾濁度指標(biāo)沒有顯著變化，崔紅平認(rèn)為，也與試驗不嚴(yán)謹(jǐn)有關(guān)，“報告里說，當(dāng)時的試驗觀察時間只有半年，實際上白內(nèi)障的病程發(fā)展是很慢的，這個時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠?！?/p>

　　主要作用成分對治療白內(nèi)障到底有沒有用

　　據(jù)了解，白內(nèi)障藥物的中能夠起到抑制白內(nèi)障發(fā)展的主要成分，是醛糖還原酶抑制劑和鈣通道阻斷劑。

　　趙家良告訴澎湃新聞記者指出，莎普愛思的作用成分主要是前者，“醛糖還原酶是一種會促進(jìn)白內(nèi)障發(fā)展的酶，醛糖還原酶抑制劑可以阻止這種酶的產(chǎn)生，通過這樣的原理起到緩解的作用。所以當(dāng)時它被認(rèn)為是有效的。”

　　崔紅平則認(rèn)為，僅依據(jù)這一點就認(rèn)為莎普愛思可以治療白內(nèi)障是存在爭議的：“白內(nèi)障的致病原因很多，醛糖還原酶抑制劑對于糖尿病性白內(nèi)障的作用會多一些，但對老年性白內(nèi)障作用很小。問題就在于莎普愛思說明的適應(yīng)癥是早期老年性白內(nèi)障?！?/p>

　　“但我們臨床醫(yī)生認(rèn)為，對于糖尿病性白內(nèi)障，莎普愛思的作用也僅是理論上的有效?！贝藜t平又補充強調(diào)，“即便能夠抑制所有醛糖還原酶產(chǎn)生，白內(nèi)障就不會發(fā)生了嗎？對于這個問題現(xiàn)在學(xué)術(shù)上還沒有定論。”

　　爭議藥物是如何上市的

　　在趙家良看來，以莎普愛思為代表的治療白內(nèi)障藥物的上市，是當(dāng)時的國情決定的。

　　1983年，Angelini制藥公司研制的芐達(dá)賴氨酸（bendazaclysine）在意大利上市。

　　“這對國內(nèi)研究治療白內(nèi)障的專家來說是個鼓舞。因為在上世紀(jì)八九十年代，手術(shù)條件夠不上，大家都希望能找到一種藥物治療的方法，所以在芐達(dá)賴氨酸在歐洲獲批以后，國內(nèi)也想推出這樣的藥?！?/p>

　　趙家良表示，對于國內(nèi)藥企前赴后繼地展開白內(nèi)障滴眼液的研發(fā)，他表示理解，“但當(dāng)時我們希望能夠在臨床報告里看到這個藥物對晶狀體渾濁情況的顯著改變，但由于那個年代測試技術(shù)并不完善，無法量化這一結(jié)果，再加上白內(nèi)障是一個慢性發(fā)展的過程，一段時間內(nèi)的觀察并不顯著。所以晶狀體渾濁度這個關(guān)鍵指標(biāo)在當(dāng)時并未得到重視?！?/p>

　　資料顯示，上個世紀(jì)90年代初，莎普愛思開始進(jìn)行芐達(dá)賴氨酸的仿制藥研究；1998年獲批上市；2005年，經(jīng)國家藥監(jiān)局審查轉(zhuǎn)為非處方藥。

　　崔紅平表示，除了歷史原因，市場需求同樣是推動作用。

　　“這個需求不光是廠家的需求，患者的需求也非常大。”崔紅平說，“很多病人心理上排斥手術(shù)，藥物治療對他們來說起到一種安慰作用。我們醫(yī)生雖然知道滴眼液對白內(nèi)障是沒有效果的，在病人的要求下，我們也會開藥給他，就是希望不要因為心理上的焦慮而加重病情，但最終還是建議手術(shù)。”

　　專家：藥效再評價不應(yīng)限于莎普愛思

　　隨著莎普愛思事件的發(fā)酵，12月7日，國家食藥監(jiān)總局發(fā)文稱，要求莎普愛思盡快啟動臨床有效性試驗，并于三年內(nèi)將評價結(jié)果報總局藥品審評中心。

　　在趙家良看來，單單進(jìn)行莎普愛思的再評價是不夠的，所有已經(jīng)上市的芐達(dá)賴氨酸滴眼液都應(yīng)當(dāng)拿出最新的療效有效性證據(jù)。

　　“當(dāng)時上的這些藥都是合法合規(guī)的，不是假藥，但我們對疾病的認(rèn)識在進(jìn)步?！壁w家良說道，“一個藥物上市以后有三種可能：被證明安全且有效、安全但沒效、有效但不安全，芐達(dá)賴氨酸滴眼液就屬于第二種。”

　　根據(jù)國家食藥監(jiān)總局網(wǎng)站的備案信息，目前國內(nèi)獲批上市的芐達(dá)賴氨酸滴眼液包括莎普愛思在內(nèi)共有11個廠家的產(chǎn)品。除此之外，據(jù)不完全統(tǒng)計，適應(yīng)癥與治療白內(nèi)障有關(guān)的滴眼液還有還原型谷胱甘肽滴眼液、?；撬岬窝垡骸⑦林Z克辛鈉滴眼液、法可林滴眼液等8個品種，涉及國產(chǎn)和進(jìn)口品牌產(chǎn)品近百個。

　　崔紅平多次公開表示，所有宣稱治療白內(nèi)障的藥物，包括滴眼液、口服劑都是無效的?！暗珵槭裁船F(xiàn)在爭議最大的是莎普愛思？”崔紅平說：“一方面是它濫打廣告，其實背后的原因是除了芐達(dá)賴氨酸滴眼液之外，大部分治療白內(nèi)障的滴眼液都是處方藥，控制在醫(yī)院手中，而這類藥物沒有用在醫(yī)生中是有共識的，所以其他類似的產(chǎn)品用量非常有限，也就很少看到糾紛。”

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